Testosteron Depot Kaufen

Testosteronverbindungen sind seit fast 70 Jahren erhältlich, aber die pharmazeutischen Formulierungen waren weniger als ideal. Traditionell wurden injizierbare Testosteronester zur Behandlung verwendet, aber sie erzeugen kurz nach dem zwei- bis dreiwöchentlichen Injektionsintervall übernormale Testosteronspiegel und dann sinken die Testosteronspiegel sehr schnell und werden in den Tagen vor der nächsten Injektion subnormal. Die schnellen Schwankungen des Plasma-Testosterons werden subjektiv als unangenehm empfunden. Testosteronundecanoat ist ein neues injizierbares Testosteronpräparat mit einem erheblich besseren pharmakokinetischen Profil. Nach 2 Erstinjektionen im Abstand von 6 Wochen betragen die folgenden Intervalle zwischen zwei Injektionen fast immer 12 Wochen, was letztendlich insgesamt 4 Injektionen pro Jahr entspricht. Plasma-Testosteronspiegel mit diesem Präparat liegen fast immer im Bereich normaler Männer, ebenso wie die Stoffwechselprodukte Estradiol und Dihydrotestosteron. Die „Achterbahn“ -Effekte traditioneller parenteraler Testosteron-Injektionen sind nicht ersichtlich. Es kehrt die Auswirkungen von Hypogonadismus auf Knochen- und Muskelparameter, Stoffwechselparameter und sexuelle Funktionen um. Das Sicherheitsprofil ist aufgrund der kontinuierlichen Normalität des Plasma-Testosteronspiegels hervorragend. Es wurde keine Polyzythämie beobachtet und es wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Lipidprofile beobachtet. Die Sicherheitsparameter der Prostata liegen innerhalb der Referenzgrenzen. Es gab keine Beeinträchtigung des Uroflow. Testosteronundecanoat ist ein wertvoller Beitrag zu den Behandlungsmöglichkeiten bei Androgenmangel.

Schlüsselwörter: Testosteronbehandlung, Testosteronundecanoat, pharmakokinetisches Profil, klinische Wirksamkeit, Nebenwirkungen, sexuelle Dysfunktion

Einführung in die verschiedenen Testosteronpräparate zur Behandlung von hypogonadalen Männern

Bald nach seiner chemischen Identifizierung vor mehr als 70 Jahren wurde das männliche Hormon Testosteron (T) pharmazeutisch verfügbar. Es dauerte jedoch einige Zeit, bis geeignete und sichere Präparate entwickelt wurden. Drei Ansätze wurden verwendet, um T therapeutisch wirksam zu machen: (1) Verabreichungswege, (2) Veresterung in der 17β-Position und (3) chemische Modifikation des Moleküls oder eine Kombination von Ansätzen. In der klinischen Praxis, insbesondere in der Wahrnehmung des Patienten, ist der Verabreichungsweg am relevantesten und wird zur Kategorisierung der hier beschriebenen Präparate verwendet. Neuere Überprüfungen der Behandlungsmodalitäten können empfohlen werden (Gooren und Bunck 2004; Nieschlag 2006).

Freies unverestertes T wird gut aus dem Darm resorbiert, aber in der Leber effektiv metabolisiert und inaktiviert, bevor es die Zielorgane erreicht. Pharmakologische Veränderungen des T-Moleküls in der 17α-Position machen das Molekül oral wirksam. Alkylierte Derivate von T, einschließlich Methyltestosteron und Fluoxymesteron, werden oral oder sublingual verabreicht. Sie werden in der Leber wie natürliches T, jedoch langsamer metabolisiert und interagieren wie T direkt mit Androgenrezeptoren. Die klinischen Reaktionen sind unterschiedlich und die Plasmaspiegel können nicht genau bestimmt werden, da alkylierte Androgene von den meisten T-Tests nicht erkannt werden. Eine längere Anwendung (insbesondere die 17α-alkylierten Androgene) war mit Hepatotoxizität verbunden, einschließlich hepatozellulärem Adenom, cholestatischem Ikterus und hämorrhagischen Leberzysten (Gooren und Bunck 2004; Bagatell und Bremner 1995).

Orales Testosteron undecanoate

Testosteronundecanoat (TU) ist in 17β-Position mit einer langen aliphatischen Seitenkette, Undecansäure, verestert, in Öl gelöst und in weiche Gelatine eingekapselt. Von den 40 mg-Kapseln sind 63% (25 mg) T. Nach Einnahme wird für einen Teil (etwa 5%) der verabreichten Dosis der Absorptionsweg vom Magen-Darm-Trakt von der Pfortader zum Ductus thoracicus verlagert. Aufgrund seiner aliphatischen Kette wandert es mit Lipiden in der Lymphe und gelangt über die Vena subclavia in den allgemeinen Kreislauf, wodurch ein erster Durchtritt durch die Leber und ein anschließender Metabolismus von T vermieden werden (Behre et al. 2004). Die Dosierung beträgt in der Regel zweimal täglich 80 mg.

Für eine ausreichende Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt ist es wichtig, dass die orale TE mit einer Mahlzeit eingenommen wird, die Nahrungsfett enthält. Maximale Serumspiegel werden 2 bis 6 Stunden nach der Einnahme erreicht und führen zu schwankenden Serum-T-Spiegeln (für eine Übersicht siehe Behre et al. 2004). Um die Haltbarkeit zu verlängern, wurde das Präparat kürzlich neu formuliert und das Öl in der Kapsel ist jetzt Rizinusöl. Aktuelle Studien zeigen, dass es eine Dosisproportionalität zwischen den Serum-T-Spiegeln und dem Dosisbereich von 20–80 mg gibt. Mit einer Dosis von 120–240 mg pro Tag zeigten über 80% der hypogonadalen Männer über 24 Stunden Plasma-T-Spiegel im Normbereich (Bagchus et al. 2003).

Transbuccale T-Verabreichung

Die transbuccale Verabreichung von T stellt ein Mittel zur oralen Verabreichung von T dar. Es wird als Biopellet vermarktet, das auf das Zahnfleisch über dem Schneidezahn gedrückt wird. dann wird der sich entwickelnde bukkale Film zwischen das untere Zahnfleisch und die Wange gelegt. Die Resorption von T durch die Mundschleimhaut vermeidet die Resorption im Darm und die anschließende Inaktivierung von T. Eine informative Studie ist der Bericht von Dobs et al. (2004). Diese Studie verglich die Behandlung mit 30 mg T-Bukkal (Striant, Columbia Laboratories, Inc.) zweimal täglich mit einem transdermalen Gelabgabesystem, 5 g mit 1% (50 mg) T, täglich für 14 Tage bei Männern mit Androgenmangel. 92,3% der Patienten mit T-Buccal und 83,3% der Patienten mit T-Gel hatten C (ave [0–24]) im Normbereich von 10,4–36,4 nmol / l (3,0–10,5 ng / ml). Die mittleren Gesamt-T-Werte waren in der T-Buccal-Systemgruppe (C [ave (0–24)] 16,7 ± 4,7 nmol / l; 4,8 ± 1,4 ng / ml) im Vergleich zur T-Gel-Gruppe (C [ave (0– 24)] 15,9 ± 4,8 nmol / l; 4,6 ± 1,4 ng / ml. Die Auswirkungen von bukkalem T auf die sexuelle Funktion waren vergleichbar mit denen von parenteralem T-Enanthate (Wang et al. 2004b).

Sublinguale T-Gabe

Die sublinguale Anwendung von T wurde unter Einschluss des hydrophoben T-Moleküls in 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD) getestet. HPBCD erhöht die Löslichkeit und Absorption von T, HPBCD selbst wird jedoch nicht absorbiert (Stuenkel et al. 1991). Das integrierte Dihydrostestosteron (DHT) / T-Verhältnis war normal. Serum E2blieb im normalen Bereich. Während des 7-tägigen Testzeitraums gab es keine Anhäufungen von Steroidhormonen (Stuenkel et al. 1991; Wang et al. 1996). Die Auswirkungen auf das Sexualverhalten waren vergleichbar mit denen einer parenteralen Verabreichung von 200 mg T-Enanthate alle 20 Tage.

Transdermale Verabreichung

Testosteron kann über die intakte, sowohl genitale als auch nicht-genitale Haut in den Blutkreislauf abgegeben werden (Gooren und Bunck 2004; Nieschlag 2006). Die transdermale Verabreichung liefert T mit einer kontrollierten Geschwindigkeit in den systemischen Kreislauf, vermeidet den ersten Durchgang der Leber und reproduziert den täglichen Rhythmus der T-Sekretion, ohne den Peak und die Durchgangswerte, die bei lang wirkenden T-Injektionen beobachtet werden.

Scrotal T-Patch

Scrotal-Pflaster wurden zuerst entwickelt, um T durch die Scrotal-Haut abzugeben, wobei die Permeabilität fünfmal höher ist als bei anderen Hautstellen (Behre et al. 2004). Die klinischen Ergebnisse waren zufriedenstellend. Die Verabreichung von transdermalem Skrotal-T ist aufgrund der hohen Konzentrationen von 5α-Reduktase in der Skrotalhaut mit hohen DHT-Spiegeln verbunden (Behre et al. 2004). Das Pflaster kann reizend sein und die Verwendung ist nicht möglich, wenn die Oberfläche des Skrotums nicht ausreichend ist. Die Hodensackflecken fielen manchmal vom Hodensack und ließen den Patienten unsubstituiert. Um diese Einschränkungen zu überwinden, wurden nicht skrotale Hautpflaster entwickelt.

Nicht scrotales T-Stück

Diese Pflaster haben ein Reservoir, das T mit einem permeationserhöhenden Vehikel und Geliermitteln enthält (Meikle et al. 1996). Die klinische Wirksamkeit war so gut wie bei herkömmlichen T-Ester-Injektionen. Obwohl pharmakokinetisch und klinisch zufriedenstellend, treten Nebenwirkungen wie lokale Hautreaktionen auf. Fünfzig Prozent der Männer, die an einer klinischen Studie teilnahmen, gaben an, zu irgendeinem Zeitpunkt während der Therapie ein vorübergehendes, leichtes bis mäßiges Erythem zu haben (Meikle et al. 1996).

Testosteron-Gel

Testosterongel wird auch zur Ersatztherapie verwendet. Testosteron-Gel ist hydroalkoholisch, 1% (10 mg T / g Gel) und wird zwischen 5 und 10 g Gel pro Tag in einer Menge von 50 bzw. 100 mg T verabreicht. Die Pharmakokinetik von T-Gel wurde ausführlich untersucht (Meikle et al. 2004). Die Serum-T-Spiegel stiegen 2 Stunden nach der Anwendung um das 2- bis 3-fache und nach 24 Stunden um das 4- bis 5-fache. Danach blieb das Serum T im oberen Bereich des Normbereichs stabil und kehrte innerhalb von 4 Tagen nach Beendigung der Anwendung von T-Gel zum Ausgangswert zurück (Meikle et al. 2004). Die mittleren DHT-Spiegel folgten demselben Muster wie T und lagen im oder über dem normalen Bereich für erwachsene Männer. Serum E2Die Spiegel stiegen und folgten den gleichen Mustern wie T. Spätere Studien zeigten, dass 9% –14% des verabreichten T bioverfügbar sind. Steady-State-T-Werte werden 48–72 Stunden nach der ersten Anwendung erreicht (Wang et al. 2000). Die Formulierung des T-Gels ermöglicht eine einfache Dosisanpassung (50–75–100 mg T-Gel) (Wang et al. 2004a).

Die klinische Wirksamkeit von transdermalem T-Gel auf verschiedenen Androgen-abhängigen Zielorgansystemen ist gut dokumentiert. Das Sicherheitsprofil zeigte, dass die prostataspezifischen Antigenspiegel proportional zum Anstieg der T-Spiegel anstiegen, die normalen Werte jedoch nicht überstiegen. In der Studie wurde bei 5,5% der Patienten eine Hautreizung festgestellt (Wang et al. 2004a). Die Übertragung von einer Person auf eine andere erwies sich als unbedeutend (Rolf et al. 2002). Bei Personen, deren körpereigener T-Spiegel unterdrückt war, wurde nach intensivem Reiben der Haut kein Anstieg des Serum-T festgestellt (Rolf et al. 2002). Kürzlich wurden jedoch drei Fälle von Übertragungen von Vätern auf ihre Kinder gemeldet (Brachet et al. 2005).

Intramuskuläre Verabreichung

Testosteron-Implantate

Die Implantation von subdermalen Pellets gehörte zu den frühesten wirksamen Behandlungsmethoden für die klinische Anwendung von T und wurde 1940 zu einer etablierten Form des Androgenersatzes (zur Überprüfung (Kelleher et al. 2004)). In mehreren Berichten wurden die wünschenswerten pharmakologischen Eigenschaften beschrieben, aber die Verwendung und die Vorzüge sowie die Komplikationen (wie Infektion und Extrusion) wurden am besten von der Handelsman-Gruppe dokumentiert (Kelleher et al. 2004).

 

Testosteronester

Die am häufigsten verwendeten Formen der Androgenersatztherapie umfassen 17β-Hydroxylester von T, die mit Trägern auf Ölbasis mit langsamer Freisetzung verabreicht werden. Üblicherweise verwendete intramuskulär injizierbare T-Ester sind T-Enanthogenat und Cypionat (Behre et al. 2004; Gooren und Bunck 2004; Nieschlag 2006).

Testosteron-Enanthogenat ist einer der am häufigsten verwendeten intramuskulären T-Ester. Bei einer Dosis von 200–250 mg beträgt das optimale Injektionsintervall 2–3 Wochen, aber die Spitzen- und Durchgangswerte liegen deutlich über und unter dem Normalbereich (Behre et al. 2004).

Testosteronpropionat hat eine terminale Halbwertszeit von nur 19 Stunden. Nach einer einmaligen Injektion von 50 mg ist die maximale Konzentration nach ca. 14 Stunden erreicht (Behre et al. 2004). Aufgrund dieses Profils betragen die Injektionsintervalle nur 2–3 Tage mit Spitzen- und Durchgangswerten über und unter dem Normalbereich und sind daher nicht für die Monotherapie von T-Mangel geeignet. Alternativ können 100 mg wöchentlich gegeben werden.

Andere T-Ester sind T-Cypionat und T-Cyclohexanocarboxylat. Die Pharmakokinetik dieser T-Ester ist denen von T-Enanthogenat sehr ähnlich (Behre et al. 2004). Die Verabreichung von 200 mg alle 2 Wochen bietet eine akzeptable Form des T-Ersatzes.

Mehrere im Handel erhältliche T-Präparate enthalten eine Reihe von kurz- und längerwirksamen T-Estern, die gleichmäßigere Serum-T-Spiegel liefern sollen. Pharmakokinetische Studien dieser Präparate zeigen, dass dieses Ziel nicht erreicht wird. Die Spitzenwerte sind höher als bei Einzel-T-Ester-Präparationen und die resultierenden Plasma-T-Spiegel zeigen noch größere Schwankungen (Behre et al. 2004). Daher sind die meisten intramuskulären Darstellungen von T nicht ideal. Bei den am häufigsten verwendeten T-Estern folgt eine maximale Konzentration ungefähr 72 Stunden nach der Injektion. Die T-Spiegel nehmen in den folgenden 10 bis 14 Tagen langsam ab und zeigen einen exponentiellen Abfall der Serum-T-Spiegel, der ungefähr am 21. Tag den Ausgangswert erreicht (Behre et al. 2004). Infolgedessen sind die T-Spiegel vor der nächsten Injektion niedrig (Behre et al. 2004; Gooren und Bunck 2004). Das normale Muster des circadianen Rhythmus von T ist nicht angegeben, obwohl fraglich ist, ob der circadiane Rhythmus eine große therapeutische Relevanz hat. Die Injektionen sind schmerzhaft (Gooren und Bunck 2004). Obwohl die Spiegel von 5α-Dihydrotestosteron normal sind, sind Androgenmetaboliten häufig nicht physiologisch und Östradiolkonzentrationen können bei einigen Männern übermäßig hoch werden. Das Profil der T-Spiegel kann von störenden Schwankungen der sexuellen Funktion, des Energieniveaus und der Stimmung begleitet sein (Gooren und Bunck 2004; Nieschlag 2006). Hohe T-Spiegel nach der Injektion prädisponieren den Patienten für Akne und Polyzythämie, und erhöhtes Estradiol prädisponiert für Gynäkomastie. Bei einigen Patienten können Injektionen mit Blutungen oder Blutergüssen verbunden sein (Nieschlag 2006). Diese langwirksamen Testosteronpräparate waren jedoch lange Zeit die Hauptstütze der T-Behandlung und sie sind die kostengünstigsten Methoden mit einer Verabreichung von 200 bis 400 mg alle 2 bis 4 Wochen. Die 200-mg-Injektion hält die normale T für ungefähr 2 Wochen aufrecht, während für Eugonadenbereiche für ungefähr 3 Wochen 300-mg-Dosen erforderlich sind (Behre et al. 2004).

Androgenersatz durch 5α reduziertes Testosteron: 5α Dihydrotestosteron.

Die Wirkungen von T werden direkt als Testosteron oder nach Umwandlung in entweder 5α-DHT oder Östradiol lokal in Zielgeweben vermittelt. Die Reduktion von T zu DHT ist ein Amplifikationsmechanismus der androgenisierenden Wirkung von T. DHT bindet an denselben Rezeptor wie T, aber seine Rezeptorbindung ist stärker, was zu einer erheblich höheren Biopotenz als T selbst führt. DHT kann im Gegensatz zu T nicht zu Östradiol aromatisiert werden und wirkt daher als reines Androgen. Unter bestimmten klinischen Bedingungen kann ein reines Androgen Vorteile gegenüber aromatisierbarem Testosteron haben, z. B. bei einem Microphallus, hypogonadalen Männern mit einer Anfälligkeit für Gynäkomastie oder einer konstitutionell verzögerten Pubertät bei Jungen. Östrogene sind für den Verschluss der Epiphysen in der Pubertät von entscheidender Bedeutung, und ein nicht aromatisierbares Androgen kann durch Verlangsamung des Verschlusses der pubertären Epiphysen einen zusätzlichen Höhengewinn ermöglichen. Östrogeneffekte auf die Prostata könnten schädlich sein (Carruba 2006) und in dieser Hinsicht könnte DHT das bevorzugte Androgen für den alternden Mann mit Androgenmangel sein. Studien zur Verabreichung von DHT an hypogonadale Männer zeigen, dass DHT die Geschlechtsmerkmale beibehält, die Muskelmasse erhöht und die sexuellen Funktionen verbessert, ohne die Prostatagröße signifikant zu erhöhen (Ly et al. 2001; Wang und Swerdloff 2002).

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Übersicht über Pharmakologie, Wirkungsweise und Pharmakokinetik der Testosteron-Depot-Injektion

Auf der Suche nach einem besseren intramuskulären, langwirksamen Testosteronpräparat für die Empfängnisverhütung von Männern hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) im Rahmen des Sonderprogramms für Forschung, Entwicklung und Forschung im Bereich der menschlichen Fortpflanzung Suchaktivitäten zur Identifizierung geeigneter Fettsäureseitenketten für die Veresterung von T ( Crabbe et al., 1980). Es zeigte sich, dass mit TU verestertes T eine günstigere Langzeitkinetik aufwies (Herz et al. 1985; Behre et al. 2004). Das erste TU-Präparat wurde in China entwickelt (Gu et al. 2003; Zhang et al. 2006). Leider verursachte das Injektionsvolumen von 8 ml für 1000 mg TE Probleme an der Injektionsstelle. Anschließend gelang es Jenapharm / Schering unter Verwendung einer speziellen galenischen Formulierung auf der Basis von Benzylbenzoat und raffiniertem Rizinusöl, ein geeignetes intramuskuläres TU-Präparat mit einem Volumen von 4 ml zu entwickeln, das 1000 mg TU enthielt. Intramuskuläre TU ist derzeit nicht für die Verwendung in den USA zugelassen, wird jedoch in Europa, Lateinamerika und Asien unter dem Handelsnamen Nebido (Bayer Schering Pharma AG, Berlin, Deutschland) sowie in Australien und Spanien unter dem Handelsnamen Reandron 1000 (Bayer) verschrieben Schering Pharma AG, Berlin, Deutschland) zur Behandlung des männlichen Hypogonadismus.

Toxikologie und Pharmakologie

Das aktive pharmakologische Prinzip der TU ist Testosteron. Nach Eintritt in den peripheren Kreislauf wird TU (Molekulargewicht 456,7 Da) zu T hydrolysiert, das dann seine androgene Aktivität ausüben kann (Horst et al. 1976). Daher ist die Toxikologie von TU im Prinzip dieselbe wie für andere spaltbare T-Fettsäureester wie T-Propionat (3 Kohlenstoffatome), T-Enanthate (7 Kohlenstoffatome) oder T-Cypionat (8 Kohlenstoffatome). Im Gegensatz zu diesen Fettsäureestern erwies sich die Kinetik für die Seitenkettenspaltung der gesättigten aliphatischen Fettsäure Undecansäure mit 11 Kohlenstoffatomen als erheblich länger und ermöglichte wesentlich längere Injektionsintervalle bei gleichzeitiger Verhinderung der supra- oder subphysiologischen Serum-T-Spiegel.

TU war seit mehr als 30 Jahren als orale Zubereitung erhältlich. Es ist gut verträglich, aber die Bioverfügbarkeit von T lässt zu wünschen übrig. Es erfordert mindestens zweimal täglich eine sorgfältige Dosierung und muss zusammen mit fetthaltigen Mahlzeiten eingenommen werden, um einen akzeptablen Plasma-T-Spiegel zu erreichen (Bagchus et al. 2003).

Pharmakokinetik der injizierbaren Depot-TU: Der Zusammenhang zwischen intramuskulärer TU-Dosis (31, 62,5, 125, 250 und 500 mg / kg KG sc) und T-Serumspiegeln wurde an männlichen Ratten untersucht (Callies et al. 2003). Eine einzelne Injektion von 125 mg TE / kg Körpergewicht ist bei orchiektomierten Ratten für einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen wirksam, um physiologische T-Spiegel zu induzieren. Eine hohe Dosis TU (500 mg / kg Körpergewicht), die als einzelne Injektion verabreicht wird, führt bei nicht orchiektomierten Tieren zu supraphysiologischen T-Serum-Konzentrationen von bis zu 6 Wochen. TU war anderen Präparaten überlegen, die T freisetzten (T Pellets sc T gefüllte sc Silastic [Dow Corning Corp.] Implantate, sc Testosteronpropionat), indem sie physiologische T Niveaus induzierten.

Partsch et al. (1995) verglichen T-Serumspiegel nach einmaliger intramuskulärer Injektion von 10 mg TU oder T-Enanthate (TE) / kg Körpergewicht bei 5 langfristig orchidektomierten Cynomolgus-Affen (Macaca fascicularis). Für pharmakokinetische Eigenschaften wie AUC (4051 vs 1771 nmol xh / L), Verweilzeit (41 vs 12 Tage), terminale Halbwertszeit (26 vs 10 Tage), maximale T-Konzentration (73 vs 177 nmol / L) und Zeit bei Bei maximaler T-Konzentration (11 vs 1 Tag) zeigte TU pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften, die denen von TE deutlich überlegen waren. Mit TU behandelte Tiere zeigten auch eine signifikant längere Ejakulationsreaktion (14 Wochen) als diejenigen, die mit TE behandelt wurden (7 Wochen).

Pharmakokinetik bei Männern

Die erste detaillierte pharmakokinetische Untersuchung des in China hergestellten injizierbaren TU-Präparats (Zhang et al. 1998) unter Verabreichung von 2 Einzeldosen bei hypogonadalen Männern. Acht Patienten mit Klinefelter-Syndrom erhielten entweder 500 mg oder 1000 mg TU durch intramuskuläre Injektion; 3 Monate später wurde jedem Teilnehmer die andere Dosis verabreicht. Jede Woche oder jede zweite Woche nach den Injektionen wurden die Gesamt-T-Serumkonzentrationen gemessen. Der gesamte Beobachtungszeitraum betrug nur 8 oder 9 Wochen. Die Einzeldosis-Injektionen hielten die Serum-T-Spiegel mindestens 7 Wochen lang ohne sofort erkennbare Nebenwirkungen im Normbereich. Von erheblichem Interesse war die Beobachtung, dass die pharmakokinetischen Profile von T unterschiedlich waren, wenn 500 mg TE als erste oder als zweite Injektion verabreicht wurden. Etwas unerwartet waren die erhaltenen Spitzen-T-Werte niedriger, wenn die 500 mg-Dosis als zweite Injektion verabreicht wurde, verglichen mit dem Zeitpunkt, als die 500 mg-Dosis zuerst verabreicht wurde. Die Autoren spekulieren, dass ein langfristiger Hypogonadismus dieser Männer zum Zeitpunkt der zweiten Injektion schnellere Spaltungs- oder Clearance-Mechanismen für TU und T induziert haben könnte. Eine andere vorgeschlagene Erklärung war, dass das restliche endogene T durch die erste Injektion (Abnahme von LH und FSH) unterdrückt wird und dass nach der zweiten Injektion nur exogenes T gemessen wurde.

In einer folgenden Studie (Nieschlag et al. 1999) erhielten 13 hypogonadale Männer im Abstand von 6 Wochen 4 intramuskuläre Injektionen von TU. Es wurde nie festgestellt, dass die T-Serumspiegel unter der Untergrenze des Normalwerts lagen, und erst kurz nach der 3. und 4. Injektion lagen die T-Serumspiegel über der Obergrenze des Normalwerts (Abbildung 1), während die Spitzen- und Tiefstwerte über die 24-wöchige Zeit anstiegen Beobachtungszeitraum. Serumöstradiol und DHT folgten demselben Muster und überschreiten nicht die normalen Grenzwerte. Zur besseren Festlegung (von Eckardstein und Nieschlag 2002) geeigneter Injektionsintervalle für die TU erhielten 7 hypogonadale Männer Injektionen in allmählich zunehmenden Intervallen zwischen der 5. und 10. Injektion (beginnend mit dem 6-wöchigen Injektionsintervall) und von da an alle 12 Wochen . Die Steady-State-Kinetik wurde nach der 13. Injektion bewertet. Cmaxbetrug 32,0 ± 11,7 nmol / l und die Halbwertszeit betrug 70,2 ± 21,1 Tage. Der Mittelwert Cmaxvon 32 nmol / l, die im Steady-State mit TU-Gabe beobachtet wurden, waren niedriger als die von Testogel (Bayer) erreichten 100 mg / Tag (37,5 nmol / l); es war jedoch höher als bei Testogel 50 mg / Tag (28,8 nmol / l) und Androderm (Watson Pharmaceuticals, Inc.) Patch 5 mg / Tag (26,5 nmol / l). Vor der nächsten Injektion lagen die Serumspiegel für T und seine Metaboliten DHT und Estradiol größtenteils im normalen (eugonadalen) Bereich und tendierten dazu, mit zunehmenden Injektionsintervallen abzunehmen. Die Studie kam zu dem Schluss, dass nach anfänglicher Dosierung nach 0 und 6 Wochen Injektionsintervalle von 12 Wochen bei fast allen Männern eugonadale Werte für Serumtestosteron feststellten. Eine spätere Studie (Yassin und Saad 2005), in der 58 hypogonadale Männer untersucht wurden, die alle 3 Monate eine TU-Behandlung erhielten, ergab keine Erhöhungen der DHT-Werte, die die physiologische Schwelle überschritten.

Talspiegel von Testosteron nach wiederholten Injektionen von Testosteron-Enanthogenat und Testosteron-Undecanoat bei 40 hypogonadalen Männern (Durchschnittsalter 41, Bereich: 18–74 Jahre).

In einer offenen, randomisierten, prospektiven Studie (Schubert et al. 2004) wurde TU (1000 mg TU 3-mal alle 6 Wochen, danach alle 9 Wochen) mit TE (250 mg alle 3 Wochen) bei 40 hypogonadalen Männern verglichen . Im Gegensatz zu der mit TE behandelten Gruppe blieben die T-Talspiegel (gemessen unmittelbar vor der neuen Injektion) bei Patienten, die TU erhielten, im physiologischen (eugonadalen) Bereich. Diese Studie wurde als Folgestudie für eine Behandlungsdauer von ca. 2,5 Jahren verlängert (Morales et al. 2006). Alle Patienten in dieser Studienphase erhielten alle 12 Wochen 1000 mg TE (die zuvor behandelten Patienten) oder alle 8 Wochen 2 x 1000 mg TE, gefolgt von 1000 mg TE alle 12 Wochen (die zuvor behandelten Patienten) TE erhalten). Dieses Regime führte zu stabilen mittleren Serumtalspiegeln von T (im Bereich von 14,9 ± 5,2 bis 16,5 ± 8,0 nmol / l) und Estradiol (im Bereich von 98,5 ± 45,2 bis 80,4 ± 14,4 pmol / l). Für die T-Therapie mit TU empfahlen die Autoren eine Initialdosis von 3 × 1000 mg TU alle 6 Wochen, gefolgt von 1000 mg TU alle 12 Wochen. Aufgrund pharmakokinetischer Studien wurde die Schlussfolgerung gezogen, dass Patienten, die TE erhielten, ohne Unterbrechung der Therapie auf TU umgestellt werden konnten, jedoch mit einer zusätzlichen Dosis von 2 × 1000 mg alle 8 Wochen nach Umstellung von der kurzwirksamen TE auf TU (Schubert et al. 2004; Nieschlag 2006).

Die klinische Langzeiterfahrung von bis zu 120 Wochen wurde 2004 veröffentlicht (Schubert et al. 2004). Sechsundzwanzig hypogonadale Patienten erhielten in einem ersten Stadium der Studie in den Wochen 0, 6, 16, 26 und 36 TU (1000 mg TU / 4 ml), gefolgt von einem zusätzlichen Stadium von bis zu 120 Wochen mit Injektionen alle 12 Wochen. Wochen. Die supranormalen Spitzenkonzentrationen von gesamtem und freiem T traten 2 Wochen nach der ersten Injektion auf, dann wurde eine Abnahme auf den physiologischen Bereich beobachtet. Am Ende der Studie sanken die Serum-T-Spiegel während der Auswaschphase 14 Wochen nach der letzten Injektion auf die niedrigen Vorbehandlungswerte. Ein paralleler Anstieg der 17β-Östradiolspiegel wurde beobachtet, jedoch war ein früherer Abfall der Vorbehandlungsspiegel 4 Wochen nach der letzten Injektion zu verzeichnen. Serum LH und FSH wurden während des Behandlungszeitraums unterdrückt, während das Sexualhormon bindende Globulin (SHBG) stabil blieb. Letzteres ist wahrscheinlich ein Ausdruck des physiologischen Bereichs der erreichten Plasma-Testosteronspiegel; Die Verabreichung von hoch dosiertem Testosteron führt zu einem Abfall der Plasma-SHBG-Spiegel (Anderson et al. 1996).

Serum-Prostata-spezifisches Antigen (PSA) stieg nach 120 Wochen von 0,660 auf 0,976 ng / ml (p <0,01), überschritt jedoch nicht den normalen Bereich. Das Prostatavolumen stieg von 19,6 auf 26 ml (p <0,05). Osteocalcin stieg von 0,734 auf 1,049 nmol / l (p <0,01). Die Knochenmineraldichte (BMD) änderte sich nicht. Standardlabortests und Uroflow änderten sich nicht. Das sexuelle Interesse (anhand des AMS-Fragebogens beurteilt) nahm zu (Übersicht bei Harle et al. 2005).

Mittlerweile liegen bei 22 hypogonadalen Männern Langzeiterfahrungen von bis zu über 8 Jahren mit der TU vor (Zitzmann 2006). Die einzelnen Dosierungsintervalle lagen zwischen 10 und 14 Wochen. Die T-Talspiegel im Serum lagen im Allgemeinen im niedrigen Normbereich, was auf eine ausreichende Substitution hinweist. Im Gegensatz zu kurzwirksamen T-Estern wurden Schwankungsempfindungen bei den Androgenserumkonzentrationen selten beobachtet. Wenn dies der Fall war, traten sie in den letzten zwei Wochen vor der nächsten Injektion auf, was auf einen Verlust androgener psychotroper Wirkungen hinweist. Zusammenfassend wird für die TU-Therapie bei hypogonadalen Männern in zwei Schlüsselstudien (von Eckardstein und Nieschlag 2002; Schubert et al. 2004) folgendes Verabreichungsschema empfohlen: Nach der ersten Injektion von 1000 mg TU soll die zweite Injektion von 1000 mg TU verabreicht werden 6 -Wochen nach der ersten Injektion (Ladedosis), gefolgt von Injektionen alle 12 Wochen. Während dieser Zeitplan in der Regel ausreichend ist, kann eine Individualisierung der TU-Therapie wünschenswert sein (Zitzmann 2006). Liegt die T-Serumkonzentration vor der 4. Injektion zwischen 10 und 15 nmol / l, sollte das Injektionsintervall alle 12 Wochen liegen. Sollte die T-Serumkonzentration zu diesem Zeitpunkt unter 10 nmol / l liegen, wird das Injektionsintervall auf alle 10 Wochen verkürzt. Wenn der T-Wert größer als 15 nmol / l ist, sollte das Injektionsintervall auf alle 14 Wochen verlängert werden. Zusätzlich sollten klinische Symptome für die Individualisierung der Injektionsintervalle bei der TU-Therapie berücksichtigt werden. Die Ladedosis von TU, die mit den ersten beiden Injektionen im Abstand von 8 Wochen erreicht wird, wird auch für Patienten empfohlen, die von kurz wirkenden T-Injektionen (z. B. Testosteron-Enanthate 250 mg) auf eine Behandlung mit TU umgestellt werden.

Wirksamkeitsstudien, einschließlich etwaiger Vergleichsstudien

Die Wirksamkeit von TU wurde in einer 30-wöchigen kontrollierten, prospektiven, randomisierten Parallelgruppenstudie mit dem vorherigen Goldstandard von 250 mg TE im alle 3 Wochen verglichen (Schubert et al. 2004). Während der ersten 30 Wochen der Vergleichsphase wurden 40 hypogonadale Männer mit T-Spiegeln unter 5 nmol / l zufällig entweder alle 3 Wochen 250 mg TE im (n = 20) oder alle 6 Wochen 3-mal TU zugeordnet im Abstand von 9 Wochen. Nach den ersten 30 Wochen des Vergleichsteils der Studie erhielten alle Patienten in der einarmigen Folgestudie über weitere 30 Monate alle 12 Wochen TU. In den ersten 30 Wochen gab es keine Unterschiede in den sexuellen Parametern (spontane morgendliche Erektionen, Gesamterektionen, Ejakulationen) zwischen den beiden Gruppen. Nach 30 Wochen waren die Serum-PSA-Spiegel in beiden Behandlungsgruppen leicht angestiegen, blieben jedoch während der Langzeitgabe der TU stabil und blieben über den gesamten Beobachtungszeitraum im normalen Bereich. Das Prostatavolumen stieg in den ersten 30 Wochen bei beiden T-Präparaten in ähnlichem Maße an, blieb dann aber bis zum Ende der Nachuntersuchung stabil (Morales et al. 2006). Vergleicht man die mittleren Ausgangswerte mit den mittleren Werten nach der Nachuntersuchung, so ergibt sich ein Anstieg der Serum – T – Werte (von 3,9 auf 16,2 nmol / l), der PSA – Serumwerte (von 0,27 auf 0,75 ng / ml) und des Prostatavolumens (von 1 bis 2 ng / ml) 14,5 bis 20,2 ml), während eine Abnahme des Gesamtcholesterins im Serum (von 235,3 auf 202,4 mg / dl), des LDL-Cholesterins (von 158,8 auf 134,9 mg / dl), des HDL-Cholesterins (von 46,1 auf 42,8 mg / dl) und der Triglyceride ( Es wurden 199,9 bis 161,2 mg / dl beobachtet. Der Rückgang des Plasma-HDL muss gegen die Verbesserung der anderen Lipidklassen abgewogen werden. In der Nachbeobachtung dieser Patienten, bei denen TU angewendet wurde, kehrte das Plasma-HDL auf das Niveau vor der Behandlung zurück und stieg dann signifikant an (Minnemann et al. 2007).

Unter Verwendung eines standardisierten Selbstbewertungsfragebogens zur Bewertung der psychosexuellen Wirkungen der TU-Behandlung wurde festgestellt, dass sich die Punktzahlen für sexuelle Gedanken / Fantasien und sexuelles Interesse / Verlangen verdoppelten. Auch die Punktzahl für die Zufriedenheit des Sexuallebens stieg. Verbesserungen wurden beim Aufwachen, bei der Gesamtzahl der Erektionen und bei den Ejakulationen beobachtet (Abbildung 2). Die psychologischen Parameter für Depressionen, Müdigkeit und Angstzustände nahmen in den ersten drei bis sechs Wochen ab und blieben stabil. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen TE und TU. In beiden Gruppen wurde keine signifikante Änderung des Scores für die Aggressivität beobachtet, was darauf hinweist, dass dieser Parameter durch die bereitgestellte Behandlung nicht beeinflusst wurde. Diese Ergebnisse, die bei hypogonadalen Männern erhalten wurden, stimmen in gewisser Hinsicht überein mit der Studie von O’Connor et al. (2004), aus der hervorgeht, dass eine einmalige Injektion von 1000 mg TU an 28 eugonadale junge Männer, die den mittleren T-Spiegel über den Normalwert erhöhten, mit signifikanten Anstiegen verbunden war in Wut-Feindseligkeit von der Grundlinie bis Woche 2 nach der Injektion. Es ging mit einer allgemeinen Verringerung der Ermüdungsträgheit einher und führte weder zu einer Steigerung des aggressiven Verhaltens noch zu Änderungen des nicht aggressiven oder sexuellen Verhaltens.

Figur 2

Sexuelle Parameter bei 40 hypogonadalen Männern (Durchschnittsalter 41, Bereich: 18–74 Jahre) unter Behandlung mit Testosteron-Enanthogenat oder Testosteron-Undecanoat.

Es ist jetzt klar, dass TU mindestens so wirksam und sicher ist wie die übliche injizierbare Formulierung und bei Langzeitbehandlung nur 4 Injektionen pro Jahr erfordert, während die Serum-T-Spiegel im physiologischen Bereich gehalten werden. Es liegen Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeittherapie mit Hypogonaden bei Patienten über einen Zeitraum von mehr als 8 Jahren belegen (Zitzmann 2006). An der Studie nahmen 22 Patienten teil, die in Injektionsintervallen von etwa 12 Wochen bis zu 8,5 Jahre TU erhielten. Die Patienten berichteten von einer Wiederherstellung der sexuellen Funktionen und positiven Veränderungen der Stimmungsmuster. Im Gegensatz zu kurzwirksamen TE-Präparaten berichteten die Patienten selten über Wahrnehmungen von Schwankungen der Androgenkonzentrationen. Während des gesamten Behandlungszeitraums lagen die Konzentrationen des prostataspezifischen Antigens (PSA) nicht über dem Normalbereich und die Prostatagröße blieb bei allen Patienten unter 30 ml (Abbildung 3). Hämoglobin und Hämatokrit nahmen zu Beginn der Behandlung zu, blieben jedoch während der gesamten Behandlungsdauer im Normbereich. Die Computertomographie der Lendenwirbelsäule zeigte, dass sich die Knochendichte in den ersten 2 Jahren bei allen Patienten verbesserte und danach stabil blieb. Der Body Mass Index (BMI) nahm in den ersten 2 Jahren der Behandlung ab. Die Gesamtcholesterinspiegel im Serum änderten sich während der Behandlungsdauer nicht und die LDL-Spiegel im Serum nahmen leicht ab, was mit der Abnahme des BMI einherging, und die HDL-Spiegel im Serum stiegen mit der Zeit leicht an. Es gab keine relevanten Veränderungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz. Insgesamt schien die Behandlung mit intramuskulärer TU positive Auswirkungen auf die Körperzusammensetzung und das Lipidprofil zu haben (Zitzmann et al. 2005).

Wirkung von Testosteronundecanoat (Intervalle von 12 Wochen) auf das prostataspezifische Antigen (PSA) bei 40 hypogonadalen Männern (Durchschnittsalter 41, Bereich: 18–74 Jahre).

Die obigen Studien wurden kürzlich durch eine Studie an älteren Männern bestätigt (Jacobeit und Schulte 2006).

33 hypogonadale Männer mit primärem, sekundärem oder spätem Hypogonadismus im Alter zwischen 45 und 79 Jahren wurden mit TU behandelt. Die Serum-T-Spiegel stiegen von 9,0 ± 3,8 nmol / l zu Studienbeginn auf 13,5 ± 4,6 nmol / l nach 6 Wochen und auf 16,4 ± 6,4 nmol / l nach 30 Wochen Behandlung. Die DHT-Spiegel stiegen von 0,98 ± 0,48 nmol / l auf 3,1 ± 1,0 nmol / l. Serum-PSA-Spiegel schwankten minimal im normalen Bereich. Bei 2 Patienten konnte die Länge zwischen zwei Injektionen von 12 auf 14 Wochen verlängert werden. Alle Patienten berichteten von einer verbesserten Stimmung, sexuellen Funktion und Lebensqualität.

Testosterongel gegen lang wirkendes injizierbares Testosteronundecanoat

In einer Studie von Yassin et al. (2007) wurden zwei moderne Arten der Testosteronbehandlung verglichen: transdermales T-Gel und injizierbare langwirksame TU. 34 Männer im Alter zwischen 49 und 70 Jahren (Median 61) waren nach klinischen und Laborkriterien hypogonadal (T

Bisher wurden die beiden Arten der Testosteronbehandlung nicht auf ihre Vor- und Nachteile hin verglichen. Während beide Typen weitgehend die Anforderungen der heutigen Androgenbehandlung erfüllen, erwiesen sich die mit TU erreichten höheren Werte im Vergleich zum T-Gel als wirksam.

Behandlung der erektilen Dysfunktion (ED) mit TU

Es gibt ein neues Interesse an der Behandlung von erektiler Dysfunktion mit Testosteron. Abgesehen von seinen bekannten Wirkungen auf die Libido scheint Testosteron signifikante direkte Auswirkungen auf die anatomischen und physiologischen Eigenschaften des erektilen Gewebes zu haben (Gooren und Saad 2006; Traish und Guay 2006), und es gibt einige interessante neue Beobachtungen. Zur Unterstützung einer direkten Wirkung von Testosteron auf das Penisgewebe schien die Behandlung mit TU die durch kavernosographische Veränderungen bei hypogonadalen Patienten mit schwerer ED, Diabetes mellitus, Adipositas und / oder metabolischem Syndrom, die zuvor nicht auf PDE5 angesprochen hatten, bewiesene veno-okklusive Dysfunktion zu verbessern Inhibitoren und intrakavernosale Alprostadil-Injektionen (Yassin und Saad 2006b). Ein Patient mit venöser Leckage zur Verabreichung von T erhielt nach einer Beladungsdosis von 6 Wochen in Intervallen von 12 bis 14 Wochen eine Behandlung mit TU. Die Patientin zeigte nach 9-wöchiger Behandlung eine verbesserte sexuelle Funktion und eine wiederholte Kavernosographie nach 12 Wochen ergab, dass die venöse Leckage zurückgegangen war (Yassin und Saad 2006a). Die Ergebnisse dieser Fallstudie legen nahe, dass TU einen positiven Einfluss auf die venösen Eigenschaften des Penis-Trabekelgewebes bei Patienten mit hypogonadaler ED hat (Abbildung 4). Dieser Befund wurde bei 5 von 12 hypogonadalen Patienten wiederholt (Yassin et al. 2006) und könnte auf die Korrektur eines venösen Lecks hindeuten, bei dem es sich zumindest teilweise um eine metabolische Läsion und nicht um eine mechanische wie etwa eine venöse handelt Anatomische Anomalien oder eine Fehlfunktion der Venenklappen könnten möglicherweise auch die höhere Rezidivrate in der Penisvenenchirurgie erklären (Abbildung 5). Diese Ergebnisse bestätigen Daten aus tierexperimentellen Studien, die zeigen, dass eine Androgeninsuffizienz zu einer venösen Dysfunktion führt, die mit der PDE-5-Inhibitor-Behandlung allein nicht wiederhergestellt werden kann (Traish et al. 2005).

Das Verschwinden einer venösen Leckage wurde bei einem hypogonadalen Mann mit erektiler Dysfunktion zu Studienbeginn (links) und nach 3-monatiger Gabe von Testosteronundecanoat (rechts) kavernosographisch nachgewiesen.

Eine andere Person zeigte bei einem hypogonadalen Mann mit erektiler Dysfunktion zu Studienbeginn (links) und nach 4,5-monatiger Gabe von Testosteronundecanoat (rechts) keine venöse Leckage mit einer besseren Zusammensetzung und Trübung des Penis.

In einer Studie, in der der Einfluss der T-Therapie allein auf die ED untersucht wurde, erhielten 22 hypogonadale Männer mit ED Injektionen mit TU, und die sexuelle Funktion wurde unter Verwendung des Internationalen Index der erektilen Funktion (IIEF) beurteilt. Während bei allen Patienten die T-Therapie allein die sexuelle Lustdomäne des IIEF signifikant verbesserte (von 4,5 auf 8,4 auf einer Skala von 10), stieg bei 12 von 22 Patienten (54%) der Score der erektilen Funktionsdomäne von 12 zu Studienbeginn an ( Es ist zu beachten, dass die Wirkung von T auf die erektile Funktion erst nach 12 bis 24 Wochen der Verabreichung von T auftreten kann (Yassin und Saad 2006b).

Diese Beobachtungen wurden auf größere Gruppen von Patienten ausgedehnt, was die Ergebnisse der obigen Studie bestätigt (Yassin et al. 2006) (Abbildung 5). Die Daten dieser Kohorte sind realistisch. Da die Probanden einen Testosteronmangel haben, haben sie hauptsächlich organische Gründe für ED, aber natürlich können psychogene Komponenten eine Rolle bei der Erhöhung der durchschnittlichen erektilen Funktion auf dieses Niveau spielen.

Sicherheit und Verträglichkeit

TU wird in der Regel gut vertragen. Die lokale Reizung an der Injektionsstelle ist mäßig, dauert nicht länger als 3 Tage und kann durch langsame Verabreichung von TU über einen Zeitraum von mindestens 1 Minute minimiert werden. Trotz des großen Injektionsvolumens von 4 ml berichteten nur sehr wenige Patienten über Reizungen oder Schmerzen beim Anblick der Injektion. Kein Patient brach die Behandlung wegen lokaler Beschwerden ab. TU sollte tief in den Gesäßmuskel injiziert werden. Der Patient sollte in Bauchlage sein. Während des ersten Jahres der TU-Behandlung sollten aus Sicherheitsgründen die Erythropoese-Parameter und der Prostatagrößen- und Serum-PSA-Wert sowie der internationale Prostatasymptom-Score (IPSS) bei Männern über 45 Jahren in vierteljährlichen Abständen und danach jährlich (Nieschlag) überwacht werden et al 2005).

Die herkömmlichen injizierbaren T-Ester, wie z. B. TE mit Injektionsintervallen von 2 bis 3 Wochen, weisen kurz nach der Injektion supraphysiologische Spitzenwerte und in den Tagen vor der neuen Injektion subphysiologische Werte auf. Dies führt häufig zu Stimmungsschwankungen oder emotionaler Instabilität. Eine weitere wichtige Folge der supraphysiologischen T-Spiegel unter Behandlung mit TE ist die Induktion von Erhöhungen des Hämatokrits. Von 70 älteren Männern mit niedrigem Serum-T-Wert, die jede zweite Woche 200 mg TE erhielten, entwickelten 30% einen Hämatokrit von mehr als 52% (Dobs et al. 1999; Gui et al. 2004). In einer anderen Studie hatten von 32 hypogonadalen Männern, die jede Woche 200 mg TE erhielten, 14 Patienten (43,8%) mindestens ein Auftreten eines erhöhten Hämatokritwerts (Jockenhovel et al. 1997). Der Nachweis, dass erhöhte Hämatokritwerte zu thromboembolischen Ereignissen führen können, ist nicht sehr gut dokumentiert. Es ist jetzt klar, dass TU mindestens so wirksam und sicher ist wie die übliche injizierbare Formulierung und schließlich nur 4 Injektionen pro Jahr erfordert, während die Serum-T-Spiegel im physiologischen Bereich gehalten werden. Es liegen Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeit-TU-Therapie bei hypogonadalen Patienten bestätigen, die über einen Zeitraum von mehr als 8 Jahren behandelt wurden.

In den klinischen Studien der TU wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt. Dies ist nicht überraschend, da die pharmazeutisch aktive Komponente T selbst ist. Häufige Nebenwirkungen der T-Gabe wie Gynäkomastie, Empfindlichkeit der Brust und Akne wurden nur bei einer Minderheit der Patienten berichtet. Diese Abwesenheit von Nebenwirkungen ist wahrscheinlich auf die weitgehend normalen physiologischen Spiegel von T und seinen Derivaten DHT und Estradiol zurückzuführen, die mit TU erzielt wurden. In den ersten Studien wurden nachteilige Auswirkungen beobachtet, als das Dosierungsschema noch nicht gut festgelegt war und die höhere Häufigkeit der Verabreichung von TU zu überdurchschnittlichen Testosteronspiegeln führte. In einigen dieser Studien wurde ein signifikanter Anstieg der PSA- und Prostatagröße festgestellt. Dies ist jedoch auf die Tatsache zurückzuführen, dass hypogonadale Männer zu Studienbeginn subnormale PSA-Werte und geringe Prostatagrößen aufweisen und bei jeder Behandlungsmodalität der T-Verabreichung nach Normalisierung der Plasma-T-Spiegel beobachtet werden (Behre et al. 1994; Bhasin et al. 2006). In einer systematischen Übersicht über die Wirkung der T-Gabe auf die Prostata bei hypogonadalen Männern betrug der durchschnittliche PSA-Anstieg nach Beginn der Testosterontherapie bei jungen Männern 0,3 ng / ml und bei älteren Männern 0,44 ng / ml (Bhasin et al. 2003). .

Im weiteren Verlauf der Behandlung mit TU blieben PSA-Spiegel und Prostatagröße stabil und im Normbereich. In ähnlicher Weise wurden Erhöhungen der Parameter der Erythropoese auf eugonadale Werte beobachtet, es trat jedoch keine Polyzythämie auf, wie dies in Studien mit den traditionelleren T-Estern beobachtet wurde (Jockenhovel et al. 1997; Dobs et al. 1999). Nur eine Studie zeigte einen vorübergehenden Abfall des HDL-Cholesterins im Serum. sein Wert blieb jedoch im normalen Bereich (für eine Übersicht siehe Harle et al. 2005). Daher scheint TU eine sichere Behandlungsmethode für T zu sein, da mit dem derzeit festgelegten Dosierungsschema die Plasma-T-Spiegel im physiologischen Bereich bleiben.

Mehrere Empfehlungen zur Testosterongabe an ältere Männer mit spätem Hypogonadismus sprechen für kurzwirksame Testosteronpräparate (Nieschlag et al. 2005). Der Grund dafür ist, dass im Falle einer gleichzeitigen Erkrankung, wie beispielsweise einer malignen Prostata, die Wirkung der zusätzlichen Androgene, die durch die Verabreichung von Testosteron hervorgerufen werden, nur von kurzer Dauer ist. Es ist fraglich, ob diese Empfehlung vernünftig ist. 1) Angesichts der Tatsache, dass es in dieser Gruppe von Männern eine Frühdiagnose gibt, die nach den Leitlinien mit einem absoluten Minimum an digitaler Rektaluntersuchung plus PSA-Bestimmung einmal im Jahr überwacht werden soll; 2) Angesichts der Tatsache, dass Verzögerungen zwischen diagnostischen Biopsien und der Behandlung von mehreren Monaten bis zu einem Jahr die Rezidivrate gemessen an den PSA-Werten nicht beeinflussten. Die modernen Testosteronpräparate erzeugen physiologische Testosteronspiegel für eine maximale Dauer von 10–14 Wochen. Es scheint also, dass die Wahl eines Testosteronpräparats mit längerer Wirkdauer keine große pathophysiologische Relevanz hat (Boorjian et al. 2005; Graefen et al. 2005; Morgentaler und Rhoden 2006); 3) Mit den modernen Testosteronpräparaten bleibt das Plasma-Testosteron im normalen Bereich, so dass die Prostata nicht übermäßig Testosteron ausgesetzt wird. 4) Selbst mit den traditionellen Testosteronestern mit supraphysiologischen Spiegeln kurz nach der Verabreichung wurde keine Ursache und Wirkung von Prostatakrebs auf die Behandlung mit Testosteron gefunden. 5) Männer, bei denen Prostatakrebs diagnostiziert wurde, werden nicht routinemäßig einer Androgenablation unterzogen. Es scheint also keinen ernsthaften Einwand gegen die Behandlung älterer Männer mit einem langwirksamen Testosteronpräparat zu geben.

Patientenorientierte Perspektiven wie Lebensqualität, Patientenzufriedenheit / Akzeptanz, Einhaltung und Akzeptanz

Die meisten Erkrankungen, die eine Androgentherapie erfordern, sind irreversibel. Infolgedessen erstreckt sich die Androgenersatztherapie oft über viele Jahrzehnte. Daher ist die Compliance des Patienten von größter Bedeutung.

Nach einer empfohlenen Dosierung von zwei Injektionen im Abstand von 6 Wochen ist TU das erste intramuskuläre Mittel, das alle 12 Wochen verabreicht werden kann, um die physiologischen Plasma-T-Spiegel aufrechtzuerhalten. Abhängig vom T-Spiegel im Tiefplasma unmittelbar vor der nächsten Injektion und den klinischen Symptomen des Patienten ist eine Anpassung des Injektionsintervalls wünschenswert, selten durch Verkürzung (alle 10–11 Wochen) oder häufiger durch Verlängerung (alle 13–14 Wochen) ) das Intervall zwischen zwei Injektionen. TU produziert im Vergleich zu herkömmlichen T-Estern weniger Peaks und Talspiegel im Serum. Mit TU behandelte hypogonadale Männer berichten von einem allgemeinen Wohlbefinden und einer normalen sexuellen Funktion während der Behandlung. Diese Parameter waren nicht unterschiedlich, wenn sie am halben Punkt der Einspritzintervalle gegen das Ende der Einspritzintervallperiode ausgewertet wurden. Dies legt nahe, dass die normalen physiologischen T-Werte während des gesamten Zeitraums von 12 Wochen ohne größere Schwankungen beibehalten wurden. Infolgedessen berichteten die Patienten nicht über Stimmungsschwankungen oder emotionale Instabilität, was eine häufige Beschwerde bei anderen T-Präparaten ist.

Ein Hauptvorteil von TU ist, dass es nur 4 Injektionen pro Jahr im Vergleich zu 26 Injektionen pro Jahr von TE erfordert (obwohl es in einer Dosis von 200 oder 250 mg alle 2 Wochen eingenommen wird, was notwendig ist, wenn die Plasma-T-Spiegel sein sollen im physiologischen Bereich gehalten, mit dieser Häufigkeit werden die Plasma-T-Spiegel in den Tagen nach einer Injektion den supraphysiologischen Bereich überschreiten). Der Arzt sieht den Patienten alle 12 Wochen zur Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit. Bei einer zwei- bis dreiwöchentlichen TE-Injektion ist die Häufigkeit so hoch, dass nicht jeder Besuch als ein Moment der Reflexion über die Wirksamkeit und Sicherheit der Verabreichung von T angesehen wird. Die klinische Erfahrung mit TU erfüllt die im Konsens zu T festgelegten Anforderungen sowie andere Empfehlungen zur Überwachung der Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von T. Daher ist TU auch für ältere Männer gut geeignet, da diese Patienten viermal im Jahr untersucht werden und eine Prostataveränderung und andere Gründe für den Abbruch der Therapie rechtzeitig diagnostiziert werden können. Es gab keine Beeinträchtigung des Urinflusses.

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Schlussfolgerungen, Platz in der Therapie

Die Behandlung mit dem nicht modifizierten T-Molekül wird von den Meinungsführern mit einer Behandlungsmethode und in einer Dosis bevorzugt, die das Serum T für die gesamten 24 Stunden des Tages im physiologischen Bereich hält. Bisherige Studien zeigen, dass TU ein wirksames, sicheres und gut verträgliches Mittel zur Androgenbehandlung bei hypogonadalen Männern darstellt. Derzeit liegen klinische Erfahrungen mit der TU-Behandlung über 9 Jahre vor (Zitzmann et al. 2007). Aufgrund seines günstigen pharmakokinetischen Profils wurde TU gut aufgenommen. Die Vorteile gegenüber herkömmlichen injizierbaren T-Präparaten liegen auf der Hand. Die Injektionsfrequenz beträgt nur 4 pro Jahr. Die großen Schwankungen des Plasmatestosterons mit den herkömmlichen T-Estern werden von vielen Patienten subjektiv als unangenehm empfunden. TU mit seinem günstigeren pharmakokinetischen Profil hatte diese Nebenwirkungen in klinischen Studien nicht. Die Vorzüge von TU liegen also auf der Hand. Die traditionellen Testosteronester, die vor etwa 50 bis 60 Jahren entwickelt wurden, sind relativ billig. Die Gesundheitsökonomie kann eine breite Einführung von TU kurzfristig verzögern, trotz der offensichtlichen Vorteile gegenüber den traditionellen T-Estern.

Die TU-Behandlung ist für alle Formen von Hypogonadismus indiziert. Männer mit ED und niedrigem T können ebenfalls von der Verabreichung von TU profitieren, und die Kombination von Phosphodiesterease-5-Inhibitoren und TU kann bei Männern angezeigt sein, die nicht ausreichend auf Phosphodiesterease-5-Inhibitoren allein ansprechen.

Die offenen Fragen beziehen sich auf die T-Therapie im Allgemeinen und gelten auch für andere T-Präparate und beziehen sich auf Prostatakrebs. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Testosteron Prostatakrebs verursacht. Es sind jedoch größere, längerfristige klinische Studien mit mehr Patienten (6000 Männer, die 6 bis 8 Jahre lang nachbeobachtet wurden) erforderlich, um endgültige Antworten auf die Wechselbeziehungen zwischen dem T-Serumspiegel und der Pathophysiologie von Prostatakrebs zu finden. Experten sind sich jedoch einig, dass es in der klinischen Praxis verantwortungsbewusst ist, ältere hypogonadale Männer mit T zu behandeln, sofern die bestehenden Richtlinien zur Überwachung eingehalten werden.

Verbesserung der Punktzahl im internationalen Index der erektilen Funktion (IIEF) bei 71 von 122 Patienten, die mit langwirksamem Testosteronundecanoat behandelt wurden.

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